B16 come modello di topo per melanoma umano, melanoma sul viso.

B16 come modello di topo per melanoma umano, melanoma sul viso.

Il 20% dei pazienti con melanoma che avevano risposte obiettive. Nessuno dei pazienti non responsivi sviluppato vitiligine, né una qualsiasi delle oltre 100 pazienti trattati con IL-2 per il trattamento del cancro del rene (Rosenberg e Nero, 1996).

MOUSE MODELLO DI MELANOMA SOTTOCUTANEO

materiale

cultura B16, il 50% confluenti (vedere Supporto protocollo 1)

Tripsina / EDTA (Life Technologies)

terreno completo (CM; vedi ricetta), 4C

14. Osservare i topi per la crescita del tumore. Utilizzare pinze per misurare i diametri perpendicolari tumorali.

I tumori in topi di controllo dovrebbero diventare palpabile in 5 a 10 giorni; bagnare pelliccia con il 70% di etanolo facilita la diagnosi precoce.

INDUZIONE DI PROTEZIONE B16 melanoma RICOMBINANTI vaccino VIRUS (RVV) VACCINO

Attualmente, i due vaccini tumorali che inducono la protezione più affidabile di topi da sfida B16 letale sono RVV che codifica per la MDA, MTRP-1 e irradiati B16 esprimere GM-CSF (Hung et al 1998;. Overwijk et al., 1999). Anche se l’immunizzazione con rVVhgp100 induce alti livelli di specifici gp100 CTL, questo regime è del tutto inefficace nel prevenire la crescita B16 sulla sfida endovenosa o sottocutanea. Tuttavia, il trasferimento adottivo di in vitro colta, CTL gp100-reattiva in grado di ridurre notevolmente il numero di metastasi polmonari alla successiva sfida B16 per via endovenosa (Overwijk et al. 1998).

Le preoccupazioni di sicurezza relative all’uso di virus ricombinanti

materiale

Da 6 a 12 settimane di età C57BL femmina / 6 topi

3 ml siringhe monouso e 27 1 aghi / 2-G

preparare CTL

1. Harvest B16-specifica CTL che erano ultima restimolata 5 giorni fa pipettando pozzi su e giù e trasferimento in provetta da centrifuga conica da 50 ml.

Uno confluenti pozzetto di una 24-pozzetti produce tipicamente 5 5 Ottobre – 10 Febbraio 6 CTL.

2. pellet CTL 10 min a 663 g (In un rotore Sorvall H-2000B a 1500 rpm), 4C. Risospendere CTL in ghiacciata HBSS, puntando per una concentrazione finale di 2 10 7 cellule / ml.

Se è presente in culture un sacco di detriti, purificare CTL su un gradiente di Ficoll secondo il protocollo del produttore (vedere Supporto protocollo 3).

Detriti causerà embolie letali su iniezione endovenosa.

3. Conte CTL utilizzando trypan blu per escludere le cellule morte ( 3b appendice ).

4. Diluire CTL a desiderare la concentrazione, tenendo presente che ogni mouse è di ricevere 0,5 ml CTL sospensione. Tenere in ghiaccio.

Trasferimento CTL

7. Risospendere CTL prima dell’iniezione invertendo ripetutamente tubo. Iniettare 0,5 ml CTL sospensione per via endovenosa in coda vena con una siringa da 3 ml e l’ago 27-G.

Quando si somministra un gran numero di cellule (vale a dire 5 10 6), iniettare lentamente per prevenire embolie.

Opzionale: iniettare 60.000 a 600.000 UI rhIL-2 in 0,5 ml di PBS per via endovenosa due o tre volte al giorno per 5 giorni o fino a quando i topi mostrano segni di tossicità (pelliccia arruffata, postura ricurva).

Sacrificio e valutare il carico tumorale polmonare

8. Euthanize topi da CO2 asfissia da 16 a 18 giorni dopo l’inoculazione del tumore ed enumerare metastasi polmonari (vedere Supporto protocollo 2). In alternativa, seguire i topi per la sopravvivenza.

topi non trattati cominceranno a morire di congestione del tumore polmonare a partire intorno al giorno 21.

CRESCITA B16 MELANOMA

NOTA: Tutte le soluzioni sono preparate con acqua bidistillata o Milli-Q-filtrata (Millipore) e sono sterili filtrato attraverso 0.2-UM unità di filtrazione (Nalgene). Tutte le incubazioni coltura vengono eseguite in un 37C umidificato, 5% CO2 incubatrice.

materiale

flacone crioconservati di B16.F10

terreno completo (CM; vedi ricetta), ghiaccio freddo

Memorizza fino a 1 anno, 4C

COMMENTO

Informazioni di base

B16 come un modello per il melanoma umano: analogie e differenze

B16 melanoma è una delle poche linee di melanoma pigmentate disponibili per l’uso nei topi, anche se sono stati sviluppati modelli di recente transgenici in cui l’incidenza affidabile del melanoma permette la creazione di nuove linee (Chin et al 1997;. Otsuka et al., 1998; Zhu et al. 1998). Inoltre, un rapporto recente ha descritto un retrovirus derivato da B16 sé che può trasformare normali, melanociti coltivati ​​topo stabilire linee tumorali di melanoma che crescono in condizioni normali, topi immunocompetenti (Li et al. 1998). È interessante notare che queste linee cellulari tumorali, come B16, esprimono bassi livelli di MHC classe I rispetto ad altri C57BL / 6 tumori derivati ​​come i sarcomi metilcolantrene-indotta (serie MCA) e altre cellule di uso comune come EL-4 timoma o splenociti normali . Questa bassa espressione di MHC di classe I sembra essere una caratteristica di normali C57BL / 6 melanociti del mouse che viene mantenuto dopo la trasformazione di melanoma (Li et al 1998;.. E. Gorelik, pers comm.).

Come indurre risposte immunitarie: vaccinazioni efficaci

Nel laboratorio degli autori, i seguenti tre protocolli di trattamento affidabile e riproducibile un impatto significativo sulla crescita B16.

Protezione contro sottocutaneo sfida B16 di topi con depigmentazione autoimmune (cioè vitiligine) dopo due vaccinazioni con virus ricombinante vaccino (RVV) che codifica per il mouse TRP-1 (rVVmTRP-1; Overwijk et al., 1999).

Come definire il tipo di risposta indotta

Le discrepanze tra i risultati di in vivo e in vitro

parametri critici

Il conteggio delle metastasi polmonari, misurazione di tumori sottocutanei, e il punteggio della vitiligine sono tutti altamente suscettibili ad errori di osservazione e devono essere eseguite in cieco.

Risoluzione dei problemi

Per le istruzioni dettagliate su come risolvere i problemi, si prega di guardare alla Tabella 20.1.3 per le linee guida.

Risoluzione dei problemi Guida per l’uso del mouse modello per il melanoma umano

Considerazioni tempo

In vivo esperimenti richiedono un’attenta pianificazione poiché possono richiedere diverse ore di lavoro ininterrotto al fine di minimizzare le cellule tumorali di tempo o CTL rimanere sul ghiaccio. Un tipico esperimento di trattamento delle metastasi polmonari dura da 16 a 18 giorni dal giorno di inoculazione del tumore. una quantità sufficiente di cellule tumorali e CTL dovrebbe essere pronto per l’uso nei giorni opportuni (di solito il giorno 3 dopo l’inoculazione del tumore); Inoltre CTL per il trasferimento adottivo deve essere utilizzato tra 5 e 10 giorni dopo l’ultima restimolazione. tumori sottocutanei possono essere permesso di crescere per 2 o 3 settimane prima che i topi devono essere sacrificati a causa della grande massa tumorale. Per indurre la vitiligine, due iniezioni di rVVmTRP-1 sono distanziati di almeno 2 settimane l’una dall’altra, su cui ci vuole un altro 2 a 3 settimane fino topi sviluppano vitiligine rilevabile e sono protetti da B16 prendere tumore. In attesa più lungo dopo l’insorgenza della vitiligine prima di sfidare provoca la risposta immunitaria a scemare, e la protezione contro la crescita B16 sarà meno completa.

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