I progressi nella ricorrente e metastatico cancro cervicale, cancro cervicale metastasi.

I progressi nella ricorrente e metastatico cancro cervicale, cancro cervicale metastasi.

parole chiave. cancro, bevacizumab, terapia mirata cervicale

Il cancro cervicale è il terzo tumore più comune nelle donne in tutto il mondo e viene diagnosticata in oltre 12.000 donne negli Stati Uniti ogni anno. 1 Tra le minoranze, il cancro cervicale è aumentato di incidenza di ogni anno, con un tasso di mortalità annuo globale di 275.000. 2 In tutto il mondo rimane una delle più comuni cause di morte per cancro tra le donne. Il virus del papilloma umano (HPV) è la causa primaria di cancro cervicale in tutto il mondo, ed è implicato in oltre il 99% dei casi. 3

L’effetto della chemioterapia nel cancro del collo dell’utero

Per la stragrande maggioranza dei pazienti con recidiva o metastatica, la chemioterapia ha rappresentato l’unica opzione di trattamento. Tuttavia, è importante ricordare che nei pazienti con malattia metastatica limitata nei nodi para-aortici, recidive pelviche centrali, o metastasi polmonari solitari, la sopravvivenza a lungo termine può essere raggiunto con la resezione chirurgica e \ o la radioterapia. 5-12

Diversi agenti chemioterapici hanno attività in cancro cervicale avanzato non precedentemente trattati. Tradizionalmente, cisplatino è stato considerato il farmaco più attiva. 13 Altri agenti ad attività documentata includono ifosfamide, paclitaxel, topotecan, irinotecan, capecitabina, e pemetrexed. 14-19 evidenza attuale suggerisce che i regimi di combinazione a base di platino possono essere più efficaci. La combinazione di cisplatino e paclitaxel produce un alto tasso di risposta e una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a cisplatino in monoterapia, ma non migliora la sopravvivenza globale (OS) .20 Tuttavia, ci sono potenziali benefici per la qualità della vita. La combinazione di cisplatino e topotecan in confronto con cisplatino in monoterapia ha mostrato un miglioramento nel tasso di risposta globale (ORR), PFS e OS. 21 D’altro canto, le tossicità sono stati significativi, con il 78% dei pazienti nello studio che richiedono ricoveri ospedalieri non previsti per la terapia di supporto e trattare la tossicità.

L’efficacia di 4 doppiette a base di platino è stata valutata in un ampio studio randomizzato. 22 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a cisplatino in combinazione con paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina o topotecan. Questo studio ha riportato che la vinorelbina, gemcitabina, e topotecan non erano superiori al paclitaxel in termini di OS, anche se una tendenza nel tasso di risposta (RR), PFS e OS favorito paclitaxel.

Grazie al suo profilo di tossicità più favorevole, la combinazione di carboplatino più paclitaxel potrebbe essere un’alternativa ragionevole al paclitaxel. In un inedito di fase 3 randomizzato, 253 donne con cancro cervicale ricorrente o metastatico sono stati trattati con paclitaxel o carboplatino e paclitaxel. 23 Nel complesso differenze significative sono state osservate in PFS (6,9 mesi vs 6,21 mesi; hazard ratio [HR], 1.04; 95% CI, 0,80-1,35) OS o (18,3 mesi rispetto a 17,5; HR, 0,99; 90% CI, 0.79- 1,25; non inferiorità p = .032). Paclitaxel è risultato associato a più neutropenia febbrile (16% vs 7,3%), gradi da 2 a 4 nausea e vomito (36,8% vs 23%), e un aumento della creatinina sierica gradi da 2 a 4 (9,6% vs 4,8%). Carboplatino e paclitaxel è stato associato con più artralgie (22,2% vs 11,2%), mialgia (16,7% vs 7,2%), neuropatia motoria (8% vs 4%) e neuropatia sensoriale (27% vs 14,4%). Occorre notare tuttavia che nelle donne non precedentemente trattati con cisplatino, carboplatino più paclitaxel ha determinato una OS mediana molto più basso rispetto al doppietto standard cisplatino e paclitaxel (13 vs 23 mesi, HR, 1,57; 95% CI, 1.06- 2,32; P = 0,838). 23 Pertanto, in platino-naïve pazienti, un regime a base di cisplatino è ancora il trattamento preferenziale di scelta con un tasso di risposta superiore rispetto a carboplatino. I risultati di questi studi sono riassunti in Tabella 1.

Le opzioni di trattamento dopo la terapia a base di platino di prima linea sono limitati. Molti agenti chemioterapici e diversi agenti mirati sono stati valutati, ma in generale hanno limitato l’attività. Topotecan, vinorelbina, e pemetrexed sono tra gli agenti più attivi, mentre docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, erlotinib, cetuximab, sunitinib, lapatinib, e pazopanib sono stati trovati ad avere attività minima. 24-33 I risultati di questi studi sono riassunti in Tavolo 2 .

La terapia sperimentale più promettente fino ad oggi in cancro del collo dell’utero è il targeting angiogenesi per bloccare la crescita dei vasi sanguigni nutrienti fornendo in tumori cancerosi con il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), un inibitore bevacizumab. è stato segnalato uno studio multicentrico di fase 2 valutare la terapia con bevacizumab in monoterapia tra le donne con carcinoma a cellule squamose persistente o ricorrente della cervice. 34 partecipanti allo studio consisteva di 46 pazienti con malattia misurabile che erano stati trattati con non più di 1 o 2 non–a base di cisplatino regimi citotossici o qualsiasi precedente chemioterapia a base di cisplatino, e aveva buone performance status, con un adeguato ematologica, renale, epatica e la funzione di coagulazione. L’età media era di 46 anni. La maggior parte dei pazienti erano Caucasica (69,6%). Quasi la metà (47,8%) aveva un performance status Gynecologic Oncology Group (GOG) pari a 0. L’istologia più comune (93,5%) è stato carcinoma a cellule squamose. Tutti i pazienti avevano almeno 1 precedente regime chemioterapico. La maggior parte dei pazienti aveva radiazione precedente (82,6%) e prima isterectomia (56,5%). La durata mediana della risposta è stata 6,21 mesi (range, 2,83 a 8,28 mesi). La PFS mediana e OS tempi erano 3,40 mesi (95% CI, 2.53-4.53 mesi) e 7,29 mesi (95% CI, 6.11-10.41 mesi), rispettivamente. Cinque pazienti (10,9%) hanno avuto risposte parziali. Di grado 3 o 4 eventi avversi (EA) incluso l’ipertensione (n = 7), tromboembolia (n = 5), gastrointestinali (n = 4), anemia (n = 2), altri cardiovascolare (n = 2), sanguinamento vaginale (n = 1), neutropenia (n = 1), e la fistola (n = 1). Un decesso è avvenuto a causa di infezioni. Lo studio ha suggerito che l’attività di bevacizumab in monoterapia rispetto favorevolmente con farmaci chemioterapici citotossici.

Bevacizumab in combinazione con la chemioterapia

Come detto, ad eccezione di bevacizumab, il ruolo di altre terapie mirate in cancro del collo dell’utero in modo rimane di gran lunga indeterminato. Tuttavia, è importante ricordare che questi studi sono stati condotti in genere in una popolazione nonenriched paziente. In termini di agenti chemioterapici, c’è stato un rinnovato interesse per il ruolo potenziale delle fluoropirimidine. Diversi studi hanno segnalato una modesta attività di capecitabina in monoterapia. 18,38,39 attività Recentemente incoraggiante è stata riportata in uno studio di fase 2 con S-1. 40 S-1 è una fluoropirimidina orale costituito da tegafur, un profarmaco di 5-fluorouracile, gimeracil, un inibitore di diidropirimidina deidrogenasi, che degrada fluorouracile e oteracil, che inibisce la fosforilazione di fluorouracile nel tratto gastrointestinale, riducendo così la tossicità gastrointestinale effetti di fluorouracile. In questo studio, 36 pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli con una ORR del 30,6%. Il tempo mediano alla progressione e la sopravvivenza mediana era 5.2 e 15.4 mesi, rispettivamente. Questi risultati promettenti hanno portato a uno studio randomizzato di fase 3 per valutare l’efficacia e la sicurezza di S-1 con cisplatino verso cisplatino come agente singolo in pazienti con IVB fase, ricorrenti, o carcinoma persistente della cervice. 41

Ci sono stati progressi significativi negli ultimi anni per quanto riguarda l’immunoterapia per il cancro, iniziando una nuova era di ricerca in oncologia. Identificando le cellule T che colpiscono cervicale oncoproteine ​​HPV cancro, e arricchendo e ampliando queste cellule T ex vivo, gli sforzi sono stati fatti per attaccare i tumori del collo dell’utero che non sono stati immunologicamente mirati prima. La speranza è che l’immunoterapia e la terapia delle cellule T adottiva possono indurre la regressione del cancro cervicale.

Un romanzo studio ha esaminato l’uso della terapia di linfociti tumore infiltrante papillomavirus mirati umana. 42 In questo studio in corso, le cellule T sono state raccolte dal tessuto tumorale e colta. Le colture sono state poi testate per HPV proteina virale E6 e E7 reattività. Le colture più reattivi sono stati selezionati per infusione e poi espanso. Miliardi di queste cellule T espanse sono stati poi iniettati nel paziente. Nove pazienti hanno ricevuto linfociti tumore-infiltranti. Un paziente ha raggiunto risposta parziale e 2 pazienti ha raggiunto una risposta completa. Queste risposte complete erano ancora in corso a 22 mesi e 15 mesi dopo il trattamento. La maggior parte delle tossicità comuni sono di grado 3 e 4 mielosoppressione, neutropenia, febbre e diarrea. Questo studio ha fornito risultati incoraggianti preliminari, e il completamento di questo studio è molto atteso.

Sulla base di questi risultati, altri immunoterapie quali nivolumab e ipilimumab sono attualmente in corso di valutazione in fase 2 studi. 45-48 Nivolumab e ipilimumab sono anticorpi monoclonali che identificare e bloccare 2 diversi recettori che regolano negativamente attivazione delle cellule T (PD-1 e CTLA-4, rispettivamente), che incidono il tumore’s difesa contro il sistema immunitario e stimolare il sistema immunitario’s capacità di combattere il tumore. Inibizione porta a funzioni effettrici compromesse attivazione e soppressi quali la proliferazione, la secrezione di citochine, e lisi delle cellule tumorali quel blocco “posti di blocco del sistema immunitario.”

Ulteriori studi sono necessari per determinare se il bevacizumab è utile in combinazione con chemioterapie di seconda linea o in pazienti con malattia meno avanzata. Recentemente, Schefter et al pubblicato i risultati completi di RTOG 0417, esplorando la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta di bevacizumab alla terapia chemio-radioterapia. 49 Questo studio di fase 2 ha mostrato che il trattamento è stato ben tollerato e risultati di efficacia incoraggianti sono stati riportati. Questi risultati giustificano ulteriori indagini per quanto riguarda se bevacizumab può essere utilizzato in pazienti che non sono la chemioterapia naïve o sono stati diagnosticati con tumori fase precedente.

Nonostante la forte evidenza che suggerisce una migliore OS nei pazienti che ricevono bevacizumab in aggiunta alla chemioterapia di combinazione, vi è un costo significativo di bevacizumab che deve essere presa in considerazione al momento di fornire il trattamento. Il costo della chemioterapia più bevacizumab può superare i $ 50.000. Un modello decisionale costo-efficacia è stato recentemente pubblicato e ha riferito che il costo del trattamento combinato era $ 53.784 rispetto ai $ 5688 per la sola chemioterapia. 50 Di conseguenza, il vantaggio OS 3,7 mesi con chemioterapia e bevacizumab è venuto con un rapporto costo-efficacia incrementale di $ 155K per anno di vita aggiustata per la qualità, che si avvicina standard comuni di costo-efficacia. Moderatamente attualizzazione il costo di bevacizumab o utilizzando una dose minore influenza in modo significativo la sua economicità.

affiliazioni: Dott Yu e Garcia sono presso la University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center.
informazioni integrative: Dott Yu e Garcia riferire di non avere conflitti finanziarie rilevanti di interesse da dichiarare.
Indirizzo corrispondenza: Agustin A. Garcia, MD, Agustin.Garcia@med.usc.edu.

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